Con el tiempo, el papiro como soporte escriturario fue sustituido por un nuevo material que presentaba diversas ventajas en comparación: el pergamino. Este cambio se produjo primero en el campo de la producción literaria, para después, pasar al documental y difundirse por completo durante los tiempos medievales. Sin embargo, es necesario apuntar que el uso del pergamino no fue algo novedoso, ni mucho menos. Ya en el II Milenio antes de Cristo, tenemos constancia del primer escrito sagrado sobre pergamino, unos rollos de cuero que contenían un tratado de matemáticas y de leyes de la corte del Visir en Karnak, Egipto.En el siglo I a.C, Varrón refería el comienzo del uso del pergamino a la corte de Atalo I, quien fundó una biblioteca en Pérgamo. Al rivalizar dicha biblioteca con la de Alejandría, el rey de Egipto decidió dejar de suministrar papiro a Pérgamo, lo que forzó a los atálidas a tener que buscar otro soporte, en este caso, el pergamino. Seguramente, Pérgamo no creó el pergamino, pero sí es posible que pudiese perfeccionar el proceso de fabricación, siendo en opinión del especialista Giorgio Cencetti esta ciudad el primer centro de difusión del pergamino (conocido por entonces como "membrana").
El uso de los pergaminos en el Antigüedad Clásica fue muy restringido. Autores como Virgilio, Lucano, Ovidio o Cicerón hacen referencia al pergamino de manera directa o indirecta. En el caso de Ulpiano, una larga disertación en su "Digesto" muestra que el uso del pergamino era habitual para la confección de libros. Sin embargo, el pergamino no hallará su expansión definitiva hasta el siglo IV d.C. Códices íntegros o fragmentos apreciables de la Biblia fueron realizados ya sobre pergamino. Con el tiempo, el papiro irá quedando reducido a manuscritos menos lujosos y más económicos. De hecho, es relevante para considerar la importancia del cambio del papiro al pergamino la labor de los monjes amanuenses. Prueba de ello fue el trabajo de los monjes Euzoio, Acacio y Cesárea transcribieron bibliotecas enteras de papiro al pergamino, lo que nos ha permitido hoy día contar con información valiosa de aquellos tiempos y anteriores.
En Italia, el Edicto de Rotario (643 d.C) fue realizado por completo en pergamino, según las noticias que nos han llegado. El ejemplar más antiguo conservado en Italia está datado en el año 716 d.C, custodiado en el Archivo de Estado de Milán. En Francia otros documentos en pergamino arrancan de una cronología del año 670-671 d.C. En Inglaterra, los documentos más antiguos encontrados son diplomas regios datados entre los años 679 d.C y 682 d.C. En España y Alemania, la horquilla temporal que encontramos abarca entre los siglos VIII y IX d.C si queremos encontrar ejemplares antiguos y primigenios de pergamino.
El pergamino empleado para ser el soporte de códices de gran lujo recibía un tratamiento especial, y la belleza plástica que encarnaba le hizo popular para el resto de regiones europeas que manufacturaban el pergamino para uso librario. Se teñían de púrpura y se escribía en él con oro y plata, aparte de dedicarle una gran decoración. Numerosos códices se realizaron así: Codex Argenteus (Upsala), Codex Rossanensis, Codex Palatinus, Codex Bruxianus... Durante el período carolingio, la Biblia de Carlomagno es un magnífico ejemplo de estos pergaminos purpúreos. Seguramente, durante el período bajo medieval, el papel, que comenzaba a difundirse por Europa, era aún considerado un soporte menor en comparación con el pergamino, ya que se le achacaban dos defectos principales: poca resistencia y perecedero. Dichos defectos no se veían en el pergamino, dotado de una mayor durabilidad y resistencia a los efectos medioambientales (aunque como ya veremos en otro artículo, el pergamino era también un material sensible). Pero, de la misma manera que ocurrió con el papiro, el pergamino irá siendo gradualmente sustituido por el papel, que dispondrá de mayores ventajas, algunas de las cuales radicaban en su ligereza, su fácil transporte y almacenaje, aparte de que en la nobleza de siglos postreros (siglos XV y XVI), hará uso del nuevo soporte.
